Michael Scofield e um homem desesperado. O seu irmao, Lincoln Burrows , estao no corredor da morte e sera executado em alguns meses, apos ser condenado por um assassinato que Michael esta convencido que Lincoln nao cometeu. Sem outras opcoes e com o tempo a diminuir, Michael assalta um banco para ser preso e levado para a penitenciaria estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmao esta a cumprir pena. Uma vez la dentro, Michael e um engenheiro civil com as plantas da prisao e comeca a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar a inocencia dele. Com a ajuda de seu companheiro de cela, Sucre (Amaury Nolasco), Michael comeca-se a aliar a um grupo de diferentes prisioneiros, incluindo o ex-chefe da mafia John Abruzzi e Charles Westmoreland, um homem que muitos acreditam ser o famoso ladrao D.B. Cooper. No lado de fora, Michael tem apenas uma aliada, sua advogada e amiga de longa data Veronica Donovan e que tambem e a ex-namorada de Lincoln.
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